# 第8章：网络药理学基础 > 本章将核心基因与药物联系起来，回答"这些基因能被什么药物调控？" 学完本章，你将拥有一份候选药物清单，并通过网络分析揭示药物的作用机制。 --- ## 8.1 网络药理学是什么？ ### 1.1 定义 ``` 网络药理学 = 系统生物学 + 多向药理学 + 网络科学 传统药理学： 一个药物 → 一个靶点 → 一种疾病 （如：阿司匹林 → COX → 抗炎） 网络药理学： 一个药物 → 多个靶点 → 多个通路 → 一种疾病 （如：中药成分 → 调控10个靶点 → 影响3条通路 → 治疗COPD合并DM） 核心假设： 疾病不是单一靶点的问题，而是网络失衡 好的药物应该调控网络的多个节点，恢复平衡 ``` ### 1.2 分析流程 ``` 核心基因列表 ↓ ① 查询药物的靶点信息 ↓ ② 找到能调控核心基因的药物 ↓ ③ 构建"药物-靶点-疾病"网络 ↓ ④ 功能富集分析药物的作用机制 ↓ ⑤ 评估药物-靶点的结合能力 ↓ 候选药物推荐 ``` --- ## 8.2 药物靶点数据库 ### 2.1 常用数据库 | 数据库 | 网址 | 特点 | 用途 | |--------|------|------|------| | **DrugBank** | drugbank.ca | 最全面，包含FDA批准药和实验药 | 查询已知靶点 | | **TTD** | db.idrblab.net/ttd | 治疗靶点数据库 | 疾病相关靶点 | | **STITCH** | stitch.embl.de | 化合物-蛋白相互作用 | 预测化合物靶点 | | **SwissTargetPrediction** | swisstargetprediction.ch | 基于结构预测 | 预测小分子靶点 | | **PharmGKB** | pharmgkb.org | 药物基因组学 | 基因型-药物反应 | | **TCMSP** | tcmsp-e.com | 中药系统药理学 | 中药成分靶点 | | **HERB** | herb.ac.cn | 高通量实验中药数据库 | 中药现代化研究 | ### 2.2 使用策略 ``` 查询优先级： 1. 已知药物（DrugBank/TTD） → 查询核心基因是否已有靶向药物 → 如果有 = 已有药物可能用于合并症治疗 2. 中药成分（TCMSP/HERB） → 从传统中药中找活性成分 → 适合补充"天然产物"维度 3. 预测工具（SwissTargetPrediction） → 对感兴趣的化合物预测靶点 → 用于新化合物或已上市药物的 repurposing ``` --- ## 8.3 药物-靶点查询实操 ### 3.1 DrugBank查询 ```r library(RCurl) library(XML) library(rjson) # DrugBank数据下载（需要注册获取API Key） # 或者下载完整数据集 # 方法1：批量下载完整数据（推荐） # 访问 https://go.drugbank.com/releases/latest # 下载 drugbank_all_full_database.xml.zip # 解压后解析XML # 方法2：用dplyr和stringr手动整理（如果数据量小） # 这里演示从已知数据整理 # 读取DrugBank数据（假设已下载并解析） # 实际应用中可以用XML包解析 # 简化的查询方法：用drugbankR包 # install.packages("drugbankR") # 或从GitHub安装 ``` ### 3.2 手动整理药物-靶点关系 ```r # ============================================================ # 网络药理学：药物-靶点映射 # ============================================================ library(tidyverse) # 读取核心基因 core_genes <- read.csv("output/core_genes_final.csv")$Gene # ---- 方法1：从已知数据库手动整理 ---- # 这里使用模拟数据演示，实际应从数据库查询 # 创建一个示例药物-靶点数据库 drug_targets <- data.frame( Drug = c("Metformin", "Metformin", "Metformin", "Dexamethasone", "Dexamethasone", "Quercetin", "Quercetin", "Quercetin", "Quercetin", "Resveratrol", "Resveratrol", "Curcumin", "Curcumin", "Curcumin", "NAC", "NAC", "Vitamin D", "Vitamin D"), Target = c("AMPK", "SIRT1", "mTOR", "GR", "NFKB1", "IL6", "TNF", "VEGFA", "TP53", "SIRT1", "AMPK", "TNF", "IL6", "NFKB1", "ROS", "NFKB1", "VDR", "IL6"), Database = c(rep("DrugBank", 18)), stringsAsFactors = FALSE ) # 筛选靶向核心基因的药物 core_drug_targets <- drug_targets[drug_targets$Target %in% core_genes, ] # 统计每个药物靶向的核心基因数 drug_summary <- core_drug_targets %>% group_by(Drug) %>% summarise( Target_Count = n(), Targets = paste(Target, collapse = ", "), .groups = "drop" ) %>% arrange(desc(Target_Count)) print(drug_summary) # 保存 write.csv(drug_summary, "output/drug_target_summary.csv", row.names = FALSE) write.csv(core_drug_targets, "output/core_gene_drug_targets.csv", row.names = FALSE) ``` ### 3.3 TCMSP中药数据库查询 ```r # TCMSP查询（模拟） # 实际应用中： # 1. 访问 https://tcmsp-e.com/ # 2. 在"Targets"中输入核心基因名 # 3. 查看相关化合物 # 模拟TCMSP结果 tcmsp_results <- data.frame( Molecule = c("Quercetin", "Kaempferol", "Luteolin", "Apigenin", "Berberine", "Baicalin"), Herb = c("Ginkgo", "Ginkgo", "Scutellaria", "Scutellaria", "Coptis", "Scutellaria"), Target = c("IL6, TNF, VEGFA", "TP53, SIRT1", "IL6, TNF", "TP53", "TNF, IL6", "TNF, IL6"), OB = c(46.4, 41.9, 36.2, 23.1, 36.9, 40.1), DL = c(0.28, 0.24, 0.25, 0.22, 0.73, 0.65), stringsAsFactors = FALSE ) # 筛选OB > 30% 且 DL > 0.18 的成分 tcmsp_filtered <- tcmsp_results %>% filter(OB >= 30, DL >= 0.18) print(tcmsp_filtered) ``` --- ## 8.4 网络构建 ### 4.1 "药物-靶点-疾病"网络 ```r library(igraph) library(ggraph) # 构建网络数据 nodes <- data.frame( name = c(core_genes, unique(drug_summary$Drug), "COPD", "Diabetes"), type = c(rep("Gene", length(core_genes)), rep("Drug", length(unique(drug_summary$Drug))), rep("Disease", 2)), stringsAsFactors = FALSE ) # 边：药物-靶点 edges_drug_target <- core_drug_targets %>% select(from = Drug, to = Target) # 边：基因-疾病（假设核心基因都与两种疾病相关） edges_gene_disease <- expand.grid( Gene = core_genes, Disease = c("COPD", "Diabetes"), stringsAsFactors = FALSE ) %>% select(from = Gene, to = Disease) # 合并边 edges <- bind_rows(edges_drug_target, edges_gene_disease) # 创建网络 g <- graph_from_data_frame(edges, vertices = nodes, directed = FALSE) # 画网络 ggraph(g, layout = "fr") + geom_edge_link(aes(color = type), alpha = 0.5) + geom_node_point(aes(color = type, size = degree(g)), alpha = 0.8) + geom_node_text(aes(label = name), repel = TRUE, size = 3) + scale_color_manual(values = c( "Gene" = "#F24236", "Drug" = "#2E86AB", "Disease" = "#F6AE2D" )) + scale_size_continuous(range = c(3, 10)) + theme_graph() + labs(title = "药物-靶点-疾病网络") ggsave("output/19_drug_target_disease_network.png", width = 12, height = 10) ``` --- ## 8.5 药物功能富集 ```r library(clusterProfiler) library(org.Hs.eg.db) # 获取候选药物靶向的全部基因 candidate_drugs <- drug_summary$Drug[drug_summary$Target_Count >= 2] drug_all_targets <- drug_targets$Target[drug_targets$Drug %in% candidate_drugs] drug_all_targets <- unique(drug_all_targets) # 转ENTREZ ID drug_target_df <- bitr(drug_all_targets, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org.Hs.eg.db) # KEGG富集 drug_kegg <- enrichKEGG( gene = drug_target_df$ENTREZID, organism = 'hsa', pAdjustMethod = "BH", pvalueCutoff = 0.05 ) # 可视化 dotplot(drug_kegg, showCategory = 15, title = "候选药物靶点KEGG富集") ggsave("output/20_drug_KEGG.png", width = 10, height = 8) # 与核心基因的富集结果对比 # 如果两者富集的通路高度重叠，说明药物确实作用于疾病相关通路 ``` --- ## 8.6 药物筛选评分 ```r # ============================================================ # 候选药物综合评分 # ============================================================ # 评分维度： # 1. 靶向核心基因数量（越多越优） # 2. 已知临床证据（有临床数据加分） # 3. 安全性（已上市药物加分） # 4. 与疾病通路的相关性 drug_score <- drug_summary %>% mutate( Score_Target = Target_Count * 10, # 靶点得分 Score_Clinical = case_when( Drug %in% c("Metformin", "Dexamethasone") ~ 20, TRUE ~ 5 ), Score_Safety = case_when( Drug %in% c("Metformin", "NAC", "Vitamin D") ~ 20, TRUE ~ 10 ), Total_Score = Score_Target + Score_Clinical + Score_Safety ) %>% arrange(desc(Total_Score)) print(drug_score) # 可视化得分 ggplot(head(drug_score, 10), aes(x = reorder(Drug, Total_Score), y = Total_Score)) + geom_bar(stat = "identity", fill = "#2E86AB") + coord_flip() + labs(x = "候选药物", y = "综合评分", title = "候选药物综合评分排名") + theme_minimal() ggsave("output/21_drug_score.png", width = 8, height = 6) ``` --- ## 8.7 本章作业 1. ✅ 为你的每个核心基因查询已知靶向药物（至少用2个数据库） 2. ✅ 列出候选药物清单，标注来源数据库 3. ✅ 构建"药物-靶点-疾病"网络图 4. ✅ 对候选药物做KEGG富集分析 5. ✅ 思考题：如果一个中药成分靶向3个核心基因，但每个靶点的结合力都很弱，这个成分还有价值吗？ --- > 📌 **核心要点**：网络药理学的价值不在于"预测一个神药"，而在于提供**可验证的假设**。预测的候选药物需要通过分子对接（第9章）和实验验证来确认。一个好的网络药理学分析，能让审稿人看到"从基因到药物"的逻辑链条是完整的。